X-сцепленное наследование рецессивного признака от отца, который является больным.

Крисс-кросс наследование цвета глаз у дрозофилы. Все сыновья матери, гомозиготной по рецессивному признаку «белые глаза», имеют белые глаза. Все дочери имеют красные глаза, унаследовав от отца доминантный аллель, обуславливающий красный цвет глаз.

X-сцепленное рецессивное наследование (англ. X-linked recessive inheritance ) - один из видов сцепленного с полом наследования. Такое наследование характерно для признаков, гены которых расположены на Х-хромосоме и которые проявляются только в гомозиготном или гемизиготном состоянии. Такой тип наследования имеет ряд врождённых наследственных заболеваний у человека, эти заболевания связаны с дефектом какого-либо из генов, расположенных на половой Х-хромосоме, и проявляются в случае, если нет другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена . В литературе встречается сокращение XR для обозначения X-сцепленного рецессивного наследования .

Для Х-сцепленных рецессивных заболеваний характерно, что обычно поражёнными являются мужчины, для редких Х-сцепленных заболеваний это справедливо почти всегда. Все их фенотипически здоровые дочери являются гетерозиготными носительницами. Среди сыновей гетерозиготных матерей соотношение больных и здоровых равно 1 к 1 .

Частным случаем Х-сцепленного рецессивного наследования является крисс-кросс наследование (англ. criss-cross inheritance , также наследование крест-накрест ), в результате которого признаки отцов проявляются у дочерей, а признаки матерей - у сыновей. Название такому типу наследования дал один из авторов хромосомной теории наследования Томас Хант Морган . Он впервые описал такой тип наследования для признака цвета глаз у дрозофилы в 1911 году . Крисс-кросс наследование наблюдается тогда, когда мать является гомозиготой по рецессивному признаку, локализованному в Х-хромосоме, а у отца в единственной Х-хромосоме имеется доминантный аллель этого гена. Выявление такого вида наследования при анализе расщепления является одним из доказательств локализации соответствующего гена на Х-хромосоме .

Особенности наследования рецессивных признаков, сцепленных с полом, у человека

У человека, как у всех млекопитающих, мужской пол гетерогаметный (XY), а женский пол гомогаметный (XX). Это означает, что у мужчин только одна Х- и одна Y-хромосома, а у женщин имеется две Х-хромосомы. В Х-хромосомах и Y-хромосомах есть небольшие гомологичные участки (псевдоаутосомные регионы). Наследование признаков, гены которых расположены в этих областях, аналогично наследованию аутосомных генов, и в этой статье оно не рассматривается.

Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными . Рецессивные признаки не проявляются у гетерозиготных особей в присутствие доминантного признака. Так как у мужчин есть только одна Х-хромосома, мужчины не могут быть гетерозиготными по тем генам, которые находятся в Х-хромосоме. По этой причине у мужчин возможны всего два состояния X-сцепленного рецессивного признака :

• при наличии в единственной Х-хромосоме аллеля , детерминирующего признак или расстройство, у мужчины проявляется таковой признак или расстройство, а все его дочери получают от него этот аллель вместе с Х-хромосомой (сыновья получат Y-хромосому);
• если такового аллеля в единственной в Х-хромосоме нет, то у мужчины этот признак или расстройство не проявляется и потомству не передаётся.

Так как у женщин две Х-хромосомы, то для Х-сцепленных рецессивных признаков у них возможны три состояния :

• аллель, определяющий этот признак или расстройство, отсутствует в обеих Х-хромосомах - признак или расстройство не проявляется и потомству не передаётся;
• аллель, определяющий признак или расстройство, присутствует только в одной Х-хромосоме - признак или расстройство обычно не проявляется, а при наследовании примерно 50 % потомков получают от неё этот аллель вместе с Х-хромосомой (другие 50 % потомков получат другую Х-хромосому);
• аллель, определяющий признак или расстройство, присутствует в обеих Х-хромосомах - признак или расстройство проявляется и потомству передаётся в 100 % случаев.

Некоторые расстройства, наследующиеся по X-сцепленному рецессивному типу, могут быть настолько тяжёлыми, что приводят к внутриутробной гибели плода. В этом случае среди членов семьи и среди их предков может не быть ни одного известного больного.

Женщины, которые имеют только одну копию мутации, называются носителями. Обычно такая мутация не выражается в фенотипе, то есть никак не проявляется. Отдельные заболевания с Х-сцепленным рецессивным наследованием всё же имеют некоторые клинические проявления у женщин-носителей вследствие механизма дозовой компенсации , благодаря которому в соматических клетках случайно инактивируется одна из Х-хромосом, и в одних клетках организма экспрессируется один Х-аллель, а в других - другой .

Некоторые X-сцепленные рецессивные заболевания человека

Распространённые

Часто встречающиеся X-сцепленные рецессивные заболевания:

Редкие

См. также

Примечания

1. Фонд «Подари жизнь». Х-сцепленное рецессивное наследование
2. Seroquel XR (quetiapine) Disease Interactions
3. A novel X‐linked recessive form of Mendelian susceptibility to mycobaterial disease
4. X-linked mendelian susceptibility to mycobacterial diseases
5. Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека в 3-х томах. - М: Мир, 1989. - Т. 1. - С. 162-164. - 312 с.
6. Morgan T.H., Sturtevant A.H., Muller H.J., Bridges C.B. . - New York: Henry Holt and Company, 1915. - 262 с.
7. Англо-русский толковый словарь генетических терминов. Арефьев В. А., Лисовенко Л. А., Москва: Изд-во ВНИРО, 1995 г.
8. Шевченко В. А., Топорнина Н. А., Стволинская Н. С. Генетика человека: Учеб. для студ. высш. учеб. заведений. 2-е изд., испр. и доп. - М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2004. - 240 с.: ISBN 5-691-00477-8 с 116
9. Dobyns WB, Filauro A. Inheritance of most X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked. Am J Med Genet A. 2004 Aug 30;129A(2):136-43.
10. OMIM Color Blindness, Deutan Series; CBD
11. Carlo Gelmetti; Caputo, Ruggero. Pediatric Dermatology and Dermatopathology: A Concise Atlas. - T&F STM, 2002. - P. 160. - ISBN 1-84184-120-X .
12. Duchenne muscular dystrophy: MedlinePlus Medical Encyclopedia (неопр.) . Nlm.nih.gov. Дата обращения 6 мая 2014.
13. Barbara A Konkle, MD, Neil C Josephson, MD. Hemophilia A. Synonyms: Classic Hemophilia, Factor VIII Deficiency. GeneReviews, 2000
14. Barbara A Konkle, MD, Neil C Josephson, MD, Hemophilia B. Synonyms: Christmas Disease, Factor IX Deficiency. GeneReviews, 2000
15. Kabuki syndrome (неопр.) . Genetics Home Reference. Дата обращения 6 мая 2014.
16. Bangsbøll S., Qvist I., Lebech P. E., Lewinsky M. Testicular feminization syndrome and associated gonadal tumors in Denmark (англ.) // Acta Obstet Gynecol Scand (англ.) русск. : journal. - 1992. - January (vol. 71 , no. 1 ). - P. 63-6 . -

Для заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования наиболее характерны следующие признаки:

— частота встречаемости заболевания значительно выше у мужчин, чем у женщин;

— у гетерозиготных женщин-носителей фенотипические проявления заболевания обычно отсутствуют;

— ген передается от больного мужчины ко всем его дочерям, и у сына любой из его дочерей риск наследования гена составляет 50%;

— мутантный ген никогда не передается от отца к сыну;

— мутантный ген может передаваться через серию носителей женского пола, в этом случае связь между всеми больными мужчинами устанавливается через женщин-носителей;

— значительная часть спорадических случаев заболевания является следствием новой мутации (рис. 29.6).

Существуют ситуации, в которых возможно развитие фенотипических проявлений Х-сцепленных заболеваний у лиц женского пола. Если оба родителя являются носителями Х-сцепленного рецессивного гена, девочка может получить мутантный ген в гомозиготном состоянии. Однако в связи с тем, что заболевания с Х-сцепленным рецессивным типом наследования встречаются редко, эта ситуация маловероятна (за исключением близкородственные браков). Девочки с синдромом Тернера, для которого характерен набор хромосом 45X, являются гемизиготами то всем генам, содержащимися на Х-хромосоме, в этом случае экспрессируются все гены, содержащиеся во всех локусах Х-хромосомы, гак же как и у мужчин. Поэтому у женщин с синдромом Тернера чаще встречаются Х-сцепленные рецессивные заболевания.

Наконец, поскольку инактивация Х-хромосомы носит случайный характер, у плода она подчиняется закону нормального распределения. Поэтому лишь у небольшой части женщин возможна практически полная инактивация одной из Х-хромосом. Такой патологический (асиметричный) характер инактивации Х-хромосомы часто наблюдается у женщин с фенотипическими проявлениями X-сцепленных рецессивных завоеваний.

Болезни X-сцепленные: общие сведения

Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, — невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца).

Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор — случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная.

Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные.

Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит).

Важная черта Х-сцепленного наследования — признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому.

Родословные на рис. 65.20 иллюстрируют характерные черты Х- сцепленного наследования:

— В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных болезней носит более сложный характер. Среди родственников больного мужчины та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных братьев, рожденных от сестер матери.

— Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%.

— У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья — здоровы.

— У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы.

— У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать — гетерозиготна.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь — дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость.

Родословная при Х-сцепленной болезни с изменчивой симптоматикой у женщин приведена на рис. 65.20 , Б, а родословные при Х-сцепленной болезни, вызванной новой мутацией, показаны на рис. 65.20 , В.

Х-сцепленное доминантное наследование показано на примере родословной на рис. 65.21:

— Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин.

— Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям.

— Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям.

— У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+) , а также некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит.

Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола (рис. 65.22):

— заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену;

— больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям;

— у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов, вызванных гибелью плодов мужского пола.

Пример такого заболевания — недержание пигмента.

Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди, синдром Гольца и синдром Ретта.

На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок, гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Х-сцепленный тип наследования . При локализации мутантного гена в Х-хромосоме имеет место наследование, сцепленное с полом. В абсолютном большинстве случаев такие гены являются рецессивными, а тип наследования определяется как Х-сцепленный рецессивный. Поскольку X и Y хромосомы не комплементарны, у мужчин даже рецессивный ген, расположенный на единственной Х-хромосоме, не имеет своей пары (состояние гемизиготности) и является манифестирующим. У женщин-гете-розигот мутация на одной из Х-хромосом компенсируется нормальным геном, расположенным на второй копии Х-хромосомы. Таким образом, при Х-сцепленном рецессивном типе наследования заболевание проявляется у мужчин, унаследовавших от матери мутантную хромосому.

Распространенность заболеваний с Х-сцепленным типом наследования может быть продемонстрирована на примере прогрессирующих мышечных дистрофий, таких как дистрофии Дюшенна и Бекера, которые являются самыми распространенными среди мышечных дистрофий и имеют частоту 28 на 100 тыс. и 5 на 100 тыс. соответственно.

Данный тип наследования характеризуется следующими признаками:
заболевание проявляется только у мужчин;
заболевание передается следующему поколению (половине своих сыновей) здоровыми клинически женщинами-носителями - через передачу им мутантной Х-хромосомы;
отсутствует прямая передача болезни от мужчин их сыновьям, поскольку сыновья всегда наследуют от отца нормальную Y-xpoмосому;
все дочери больных мужчин являются клинически здоровыми гетерозиготными носителями мутировавшего гена.

Х-сцепленный доминантный тип наследования . Этот тип наследования формируется, когда ген, локализованный на Х-хромосоме, определяет развитие доминантного признака.

Для этого типа наследования генетических признаков характерны следующие особенности:
все дочери больного отца наследуют заболевание;
передача от отца сыну невозможна, так как сыновья наследуют от отца здоровую Y-хромосому,
вероятность рождения больного ребенка любого пола от больной матери равна 50%;
в каждой родословной число больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин

medicalplanet.su

Х-СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом.

Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины - ХАY, ХаY, у женщины — ХАХА, ХАХа, ХаХа.

Рецессивный Х-сцепленный тип

Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин- только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко). Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора - антигемофиль-ного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX.11. Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 000 новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина - носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).

Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.

Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:

1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;

2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;

3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;

4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.

Доминантный Х-сцепленный тип наследования заболевания

В отличие от заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования заболевания с Х-сцсштенным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин.

Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола (рис. IX.14).

Особенности распределения больных в родословной зависят от пола пораженного родителя (рис. IX. 15).

Родословная с Х-сцепленным доминантным

типом наследования заболевания

Возможные генотипы и фенотипы потомков при Х-сцепленном доминантном типе наследования заболевания

а — болен отец (индивид II-1 родословной, приведенной на рис. IX. 14); б - больна мать (индивид 1-2, рис. IX. 14) Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие:

1) болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин в два раза чаще;

2) больной мужчина передает мутантный аллель только своим дочерям, а не сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;

3) больные женщины передают мутантный аллель половине своих детей независимо от пола;

4) женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины (являющиеся гемизиготами).

В норме гемизиготными являются гены, локализованные в половых хромосомах у гетерогаметного пола, т.е. пола, который образует различные типы половых клеток. Гемизиготность возникает также в результате анеуплоидии или делеции, когда в генотипе сохраняется только один из пары аллельных генов, который может проявиться как рецессивная мутация.

К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин-Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев) и другие болезни.

xn--80ahc0abogjs.com

Описано более 400 заболеваний, при которых патологический рецессивный ген расположен на Х-хромосоме .

Примеры Х-сцепленных рецессивных заболеваний :
Дальтонизм (неразличение красного и зелёного цветов).
Миодистрофии Дюшенна и Беккера.
Синдром ломкой Х-хромосомы.
Недостаточность Г-6-ФД.
Синдром Гунтера (мукополисахаридоз II).
Гемофилия А и В.

:
поражаются мужчины;
женщины могут быть носителями, но обычно здоровы;
иногда у женщины-носителя есть мягкие симптомы заболевания (манифестирующий носитель);
у каждого сына женщины-носителя риск заболевания 1:2 (50%);
у каждой дочери женщины-носителя риск носительства 1:2 (50%);
все дочери больных мужчин будут носителями;
сыновья больных мужчин будут здоровы, поскольку мужчина передаёт своему сыну Y-хромосому.

Семейный анамнез может быть отрицательным, поскольку новые мутации и мозаицизм гонад встречаются сравнительно часто. Выявление в семье женщин-носительниц требует обследования детей на предмет мягких клинических проявлений и проведения специфических биохимических или молекулярных анализов. Выявление носителей важно, потому что у женщин-носительниц риск рождения больного сына составляет 50% независимо от того, кто будет его отцом.

Кроме того, Х-сцепленные рецессивные заболевания проявляются зачастую очень тяжело.

При Х-сцепленном рецессивном наследовании :
Поражаются мужчины; женщины могут быть носителями, но обычно клинически здоровы или имеют мягкие проявления болезни.
Семейный анамнез может быть отрицательным - в связи с новыми мутациями и мозаицизмом гонад.
Выявление женщин-носителей важно для проведения генетического консультирования.

Наследование по Х-сцепленному доминантному типу . Х-сцепленные заболевания с доминантной мутацией редки. Поражаются мужчины и женщины, например при форме витамин D-резистентного рахита. При некоторых заболеваниях среди пациентов мужского пола существуют летальные исходы, и на обследование попадают только пациентки, например при синдроме Ретта и недержании пигмента.

Наследование по Y-сцепленному типу . Y-сцепленные заболевания чрезвычайно редки. Наследование по Y-сцепленному типу может проявляться только у пациентов мужского пола с передачей от больного отца всем его сыновьям. Y-сцепленные гены определяют половую принадлежность и сперматогенез, поэтому такие мутации часто связаны с бесплодием.

• Приказ Минздрава СССР от 10 марта 1986 г. N 333 "Об улучшении организации лечебного питания в родильных домах (отделениях) и детских больницах (отделениях)" Приказ Минздрава СССР от 10 марта 1986 г. N 333"Об улучшении организации лечебного питания в родильных домах […]
• Налог на землю в 2018 году - обзор изменений кадастровой стоимости В прошлом году в Российской Федерации был подписан закон, который коренным образом поменял порядок расчета налога на землю. Теперь, с 2018 года, налог на такое имущество, как земельные участки и прочая […]
• Алименты на второго, третьего ребенка во втором браке Часто бывает так, что после расторжения брака один из бывших супругов вступает в новый брак. Во втором браке, как и в первом, тоже рождаются дети, которых нужно обеспечивать. Это не значит, что после рождения второго […]
• Нравственное и патриотическое воспитание может стать элементом образовательного процесса Разработаны меры по обеспечению патриотического и нравственного воспитания детей и молодежи. Соответствующий законопроект 1 внесен в Госдуму членом Совета Федерации Сергеем […]
• Рыбалка в Карелии Заядлый Вы рыболов или любитель, мы предлагаем испытать свою удачу! Незабываемая рыбалка в Карелии принесет лишь самые светлые эмоции! Рыбалка в Карелии завоюет сердца как новичков, так и спортсменов. Наши опытные егеря с удовольствием покажут самые […]
• Как заморозить ОСАГО ЛДПР возмущена принятым решением о росте тарифов на ОСАГО и предлагает Госдуме заморозить старые тарифы до 2017 года. С апреля базовые тарифы ОСАГО повысятся на 40%, а страховые компании имеют право увеличить тарифы еще на 20%, постановил Банк […]
• Золотое правило нравственности Учение Иисуса Христа содержит в себе много важнейших истин, ставших основой для нравственных законов общества. К примеру, в Евангелии записаны широко известные слова Иисуса: «Не судите, да не судимы будете». «Не осуждайте, и не будете […]
• Имеет ли право ГИБДД проверять и задерживать за неоплаченные штрафы? Добрый день. Законно ли то, что сотрудники ГИБДД останавливают для проверки автомобиль и затем смотрят по базам данных, числятся ли за этим водителем какие-либо неоплаченные штрафы? И когда выясняют, что […]

Наследование рецессивных Х-сцепленных фенотипов вызывает отчетливо выраженные и легко узнаваемые типы родословных. Х-сцепленная рецессивная мутация обычно фенотипически проявляется у всех имеющих ее мужчин и только у гомозиготных женщин. Следовательно, Х-сцепленное рецессивное заболевание обычно ограничено мужчинами и редко бывает среди женщин (см. раздел о манифестных гетерозиготах далее в этой главе).

А - классическое Х-сцепленное заболевание свертывания крови, вызванное недостаточностью фактора VIII, одного из белков, участвующих в свертывании крови. Наследственная природа гемофилии и даже тип передачи известны с древних времени, заболевание стало известно как «королевская гемофилия» из-за наличия среди потомков королевы Великобритании Виктории, которая была носительницей.

Как уже сказано, Xh - мутантный аллель фактора VIII, вызывающий гемофилию А, Хн - нормальный аллель. Если больной гемофилией женится на здоровой женщине, все сыновья получают отцовскую хромосому Y и материнскую X и здоровы, все дочери получают отцовскую Х-хромосому с алле-лем гемофилии и становятся облигатными носителями.

Гемофилия больного дедушки, не проявившаяся у его собственных детей, имеет 50% вероятность появления у сыновей любой из его дочерей. В то же время она не проявится среди потомков его сыновей. Дочь женщины-носителя имеет 50% шанс оказаться носительницей. Случайным образом, прежде чем проявиться в потомке-мужчине, Х-сцепленный рецессивный аллель может передаваться необнаруженным через серию женщин-носительниц.

Гомозиготные больные женщины

Ген для Х-сцепленного заболевания может случайно присутствовать как у отца, так и у материносительницы, и тогда девочки могут оказаться гомозиготными больными, как показано на родословной Х-сцепленного дальтонизма, сравнительно частого Х-сцепленного заболевания. Большинство Х-сцепленных болезней достаточно редкие, поэтому женщины нечасто бывают гомозиготными, если ее родители не кровные родственники.

Манифестные гетерозиготы и несбалансированная инактивация при Х-сцепленных болезнях

В тех редких случаях, когда женщина-носительница рецессивного Х-сцепленного аллеля имеет фенотипические проявления болезни, ее называют манифестной гетерозиготой. Манифестные гетерозиготы описаны для многих Х-сцепленных рецессивных заболеваний, включая дальтонизм, гемофилию А (классическая гемофилия, недостаток фактора VIII), гемофилию В (болезнь Кристмаса, недостаток фактора IX), мышечную дистрофию Дюшенна, синдром Вискотта-Олдрича (Х-сцепленный иммунодефицит) и несколько Х-сцепленных заболеваний глаз.

Будет ли гетерозиготная женщина манифестной, зависит от множества факторов. Во-первых, поскольку Х-инактивация происходит случайно, но на этапе эмбрионального развития, когда эмбрион имеет менее 100 клеток, соотношение в различных тканях женщин-носительниц клеток с нормальным и мутантным аллелем в активной хромосоме может сильно варьировать. Если случится, что патологический аллель чаще присутствует на активной, а нормальный на неактивной хромосоме, появляется несбалансированный или «скошенный» результат Х-инактивации.

Если такая «скошенная » инактивация представлена в соответствующих тканях, она может вызвать у женщины-носительницы признаки и симптомы заболевания.

Во-вторых, в зависимости от заболевания , о котором идет речь, женщины-гетерозиготы могут иметь весьма разную степень пенетрантности и экспрессивности болезни, даже при равной степени перекоса инактивации, из-за особенностей физиологического функционирования гена. Например, при лизосомной болезни накопления, вызываемой недостаточностью сульфоидуронат сульфатазы (синдром Хантера), те клетки, в которых активна Х-хромосома, несущая нормальный ген, могут передать фермент во внеклеточное пространство, откуда он попадает в клетки с мутантным аллелем и скорректировать дефект.

В результате пенетрантность синдрома Хантера среди женских гетерози-гот чрезвычайно низкая, даже когда Х-инактивация значительно отклоняется от ожидаемого случайного отношения 50%-50%. С другой стороны, почти половина всех женщин-гетерозигот по синдрому ломкой Х-хромосомы имеют аномалии развития, хотя обычно меньшей выраженности, чем у мужчин.

Кроме манифестных гетерозигот , возможен характерный для нескольких Х-сцепленных заболеваний противоположный вариант несбалансированной или скошенной инактивации (т.е. с мутантным аллелем, преимущественно обнаруживаемым на неактивной Х-хромосоме в некоторых или всех тканях гетерозиготной женщины). В основном такой перекос инактивации наблюдают у бессимптомных гетерозигот.

Полагают, что он отражает способность к выживанию или недостаток пролиферативной активности для клеток, первоначально имевших мутантный аллель на активной Х-хромосоме. Феномен скошенной инактивации в соответствующих тканях используют для диагностики состояния носительства для некоторых Х-сцепленных заболеваний, включая некоторые Х-сцепленные иммунодефициты, врожденный дискератоз (Х-сцепленная форма болезни кожи и костного мозга) и недержание пигмента (Х-сцепленное заболевание кожи и зубов).

Характеристика рецессивного Х-сцепленного наследования :
Встречаемость признака значительно выше у мужчин, чем у женщин.
Гетерозиготные женщины обычно здоровы, но некоторые могут проявлять симптомы заболевания варьирующей тяжести в зависимости от случайной Х-инактивации.
Ген, ответственный за болезнь, передается от больного человека через всех его дочерей. Любой из сыновей его дочери имеет 50% шанс унаследовать болезнь.
Мутантный аллель обычно никогда не передается непосредственно от отца к сыну, но передается больным мужчиной всем его дочерям.
Мутантный аллель может передаваться через серию женщин-носительниц; в таком случае больные мужчины в родословной связаны через женщин.
Значимая пропорция изолированных случаев - следствие новой мутации.

Данная брошюра содержит информацию о том, что такое Х-сцепленное наследование и каким образом наследуются Х-сцепленные заболевания.

Что такое гены и хромосомы?

Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.

Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК

Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей - 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.

Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 - самая большая. Две последние хромосомы - половые.

Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома. В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая - от отца. В норме у мужчин присутствуют одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома - от отца. Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.

Иногда в одной копии гена возникает изменение (мутация), которое нарушает нормальную работу гена. Такая мутация может привести к развитию генетического (наследственного) заболевания, так как измененный ген не передает нужную информацию для организма. Х-сцепленные заболевания обусловлены изменениями в генах Х-хромосомы.

Что такое Х-сцепленное наследование?

Х-хромосома содержит многие из генов, которые очень важны для роста и развития организма. Y-хромосома намного меньше по размеру и содержит меньше генов. Как известно, у женщин две Х-хромосомы (ХХ), поэтому в случае, если одна копия гена на Х-хромосоме изменена, то нормальная копия на второй Х-хромосоме может компенсировать функцию измененной. В этом случае женщина, как правило, является здоровой носительницей Х-сцепленного заболевания. Носителем называют человека, у которого отсутствуют признаки заболевания, но имеется измененная копия гена. В некоторых случаях у женщин могут присутствовать умеренно выраженные проявления заболевания.

У мужчин присутствуют одна Х и одна Y хромосомы, поэтому в случае, когда одна копия гена на Х-хромосоме изменена, нормальная копия гена для компенсации функции отсутствует. Это означает, что такой мужчина будет болен. Заболевания, которые наследуются вышеописанным образом, называются Х-сцепленными рецессивными. Примерами таких заболеваний являются гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна и синдром фрагильной Х-хромосомы.

Х-сцепленное доминантное наследование

Большинство Х-сцепленных заболеваний являются рецессивными, однако в редких случаях Х-сцепленные заболевания наследуются как доминантные. Это означает, что если у женщины будет одна измененная и одна нормальная копии гена, то этого будет достаточно, чтобы заболевание проявилось. Если мужчина унаследовал измененную копию гена Х-хромосомы, то у него проявится заболевание, так как у мужчин только одна Х-хромосома. У больных женщин вероятность рождения больного ребенка составляет 50% (1 из 2), и она одинакова для дочерей и сыновей. У больного мужчины все дочери будут больны, а все сыновья будут здоровы.

Каким образом наследуются Х-сцепленные заболевания?

Если у женщины-носительницы сын, то она может ему передать либо Х-хромосому с нормальной копией гена, либо Х-хромосому с измененной копией гена. Таким образом, каждый сын имеет шанс 50% (1 из 2) унаследовать измененную копию гена и заболеть. В то же время существует такой же шанс - 50% (1 из 2), что сын унаследует нормальную копию гена, и в этом случае у него не будет заболевания. Эта вероятность одинакова для каждого сына (Рис. 3).

Если у женщины-носительницы дочь, она передаст либо Х-хромосому с нормальной копией гена, либо Х-хромосому с измененной копией. Таким образом, каждая дочь имеет шанс 50% (1 из 2) унаследовать измененную копию гена, в этом случае она будет носительницей, как и ее мать. С другой стороны, существует такой же шанс - 50% (1 из 2), что дочь унаследует нормальную копию гена, и в этом случае она будет здорова и не будет являться носительницей (Рис. 3).

Рисунок 3: как Х-сцепленные рецессивные заболевания передаются от женщин-носительниц

Рисунок 4: как Х-сцепленные рецессивные заболевания передаются от больных мужчин

Если у мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием, дочь, то он всегда передаст ей измененную копию гена. Это связано с тем, что у мужчин есть только одна Х-хромосома, и они всегда передают ее своим дочерям. Таким образом, все его дочери будут носительницами (Рис. 4). Как правило, дочери здоровы, но у них есть риск рождения больных сыновей.

Если у мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием, сын, то он никогда не передаст ему измененную копию гена. Это связано с тем, что мужчины всегда передают своим сыновьям Y-хромосому (если же они передают Х-хромосому, у них будет дочь). Таким образом, все сыновья мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием,будут здоровы (Рис. 4).

Что происходит в том случае, если пациент является первым в семье, у кого выявлено данное заболевание?

Иногда ребенок с Х-сцепленным генетическим заболеванием может быть первым в семье, у кого выявлено данное заболевание. Это может объясняться тем, что в сперматозоиде или яйцеклетке, из которых развился данный ребенок, произошла новая мутация (изменение) в гене. В этом случае ни один из родителей ребенка не будет носителем заболевания. Вероятность рождения у этих родителей другого ребенка с таким же заболеванием очень мала. Однако, больной ребенок, у которого появился измененный ген, в будущем может передать его своим детям.

Тест на определение носительства и пренатальная диагностика (тест во время беременности)

Для людей, у которых есть семейный анамнез Х-сцепеленного рецессивного наследственного заболевания, существует несколько возможностей для обследования. Анализ на выявление носительства может быть проведен у женщин с целью определения, являются ли они носительницами мутаций (изменений) в определенном гене Х-хромосомы. Эта информация может оказаться полезной при планировании беременности. Для некоторых Х-сцепленных заболеваний возможно проведение пренатальной диагностики (то есть, диагностики во время беременности) для определения, унаследовал ли ребенок заболевание (более подробная информация представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез»).

Другие члены семьи

Если кто-то в Вашей семье болен Х-сцепленным заболеванием или является носителем, возможно, Вы захотите обсудить это с другими членами Вашей семьи. Это предоставит возможность женщинам в Вашей семье, при желании, пройти обследование (специальный анализ крови) для определения, являются ли они носительницами заболевания. Эта информация также может быть важна для родственников при диагностике заболевания. Это может быть особенно важно для тех родственников, у которых есть или будут дети.

Некоторым людям может оказаться сложно обсуждать свое генетическое заболевание с другими членам семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками.

Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.

Что важно помнить

• Женщины-носительницы Х-сцепленного заболевания имеют вероятность 50% передать своим детям измененную копию гена. Если измененную копию от матери наследует сын, то он будет болен. Если измененную копию от матери наследует дочь, то она будет носительницей заболевания, как и ее мать.
• Мужчина с Х-сцепленным рецессивным заболеванием всегда передает измененную копию гена своей дочери, и она будет носительницей. Однако, если это Х-сцепленное доминантное заболевание, то его дочь будет больна. Мужчина никогда не передает измененную копию гена своему сыну.
• Измененный ген нельзя исправить - он остается измененным на всю жизнь.
• Измененный ген не заразен, например, его носитель может быть донором крови.
• Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть генетическое заболевание. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.

Классификация наследственных болезней (рабочая).

Классификация наследственных болезней

Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания, семейные и спорадические заболевания.

Врожденными являются болезни, с которыми ребенок появляется на свет, они могут быть наследственными и ненаследственными. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода – тератогенное действие (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).

Семейные болезни - могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д. (нарпимер, семья шахтеров, семья голубеводов и т.д.)

Спорадические заболевания – связаны с первичным возникновением мутации.

1. Генные болезни
2. Мультифакториальные заболевания (болезни с наследственным предрасположением)
3. Хромосомные болезни
4. Генетические болезни соматических клеток
5. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни геномного импринтинга, однородительские дисомии).

Генные болезни (около 4,5 тыс.)

Причина - генные мутации. Закономерности их наследования соответствуют менделеевским правилам расщепления в потомстве. При этом принимается, что речь идет о полной форме наследственной патологии, т.е. патологические гены присутствуют во всех клетках организма.

Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:

Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.

Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (подробно описаны в учебнике - стр. 115):

1. Отсутствием синтеза белка. Пример: фенилкетонурия (отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы - накапливается фенилаланин)

2. Синтезом аномального белка. Пример: серповидно-клеточная анемия (гидрофильный глутамин → на гидрофобный валин, он не выполняет кислород-акцепторную функцию, при недостатке кислорода кристаллизуется - эритроциты имеют серповидную форму)

3. Недостаточным синтезом белка. Пример: β-талассемия (гемоглобинопатия) – торможение синтеза ß-цепи Нв, à цепь синтезируется нормально, при этом синтез нормального Нв А снижается, но увеличивается синтез НвА2 иНвF.

4. Избыточным синтезом белка. Пример: первичный гемохроматоз (избыточный синтез глобина, перенагруженность эритроцитов гемоглобином и соответственно железом, → гемосидероз паренхиматозных органов).

Таков же принцип патогенеза (т.е. мутантный ген → патологический первичный продукт) и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к возникновению врожденных пороков развития (полидактилии (добавочные пальцы на руках или ногах) и др.).

Молекулярные изменения проявляются на клеточном уровне . Клетка как бы берет на себя удар от первичного патологического эффекта гена. Мишенью в данном случае служат клеточные структуры (мембраны клеток, лизосомы и т.д.).

Пример: гликогенозы (болезни накопления). Характеризуются накоплением в клетках печени и мышц полимеров гликогена. Механизм связан с нарушением процессов гликогенолиза из-за отсутствия ферментов расщепления гликогена.

Другой пример, где мишенью является мембрана клеток: нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при наличии мужского (XY) генотипа к развитию женского фенотипа (это синдром тестикулярной феминизации).

Следующим уровнем патогенеза генных болезней является органный уровень . Он является производным от молекулярного и клеточного уровней патологических изменений.

Пример: алкаптонурия. Механизм развития обусловливается отложением накапливающейся в крови гомогентизиновой кислоты в суставных хрящах и клапанах сердца, что ведет к тугоподвижности суставов и порокам сердца.

Классификация генных болезней:

1. аутосомные – доминантные и рецессивные.

2. сцепленные с полом – доминантные и рецессивные.

Аутосомные доминантные генные болезни При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.

Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний:

2. Передача патологического признака возможна от любого из родителей.

3. Частота индивидуального поражения среди потомков больного - 50%.

4. Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности).

Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена пробиться в признак. Она показывает, какой % носителей патологического гена обнаруживает соответствующий фенотип. При высокой пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают перескоки заболеваний через поколение.

Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, т.е. человек может быть носителем патологического гена, но ген может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа. В этом случае говорят о неполной пенетрантности и о варьирующей экспрессивности.

Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена. Пример: шестипалость, но шестой палец – короткий, слабое проявление унаследованного признака.

Примеры аутосомных доминантных заболеваний: короткопалость, многопалость, множественный полипоз кишечника, врожденный птоз век, ахондроплазия, врожденная куриная слепота (не поддающаяся лечению витамином А, т.к. есть куриная слепота, которая лечится витА), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика), хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома: хорея - гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и неба; деменция - слабоумие) и др. Экспрессивность при хорее Гентингтона может варьировать от нистагма до полной деменции - это свидетельствует о клиническом полиморфизме наследственных заболеваний.

Аутосомные рецессивные генные болезни . Проявляются только в гомозиготном состоянии.

Особенности передачи рецессивных аутосомных заболеваний :

1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.

2. Родители больного фенотипически здоровы, являются гетерозиготами, носителями патологического гена, что обнаруживается только в случае рождения больного ребенка.

3. При этом риск рождения больного ребенка 25%.

4. Если болен один из родителей дети обычно здоровы.

5. Нередко родители больного ребенка являются родственниками (выше вероятность быть носителями одного и того же рецессивного гена). По данным ВОЗ, сегодня миллионы жителей планеты заключают кровно-родственные браки. В нашей стране это явление широко распространено в Азии, где 20% всех браков - родственные. В каждой 60-ой такой семье рождается ребенок с наследственной патологией. На Западе тоже распространены внутрисемейные браки и высока частота наследственных заболеваний, например, в фермерских регионах Финляндии.

Примеры: энзимопатии - наследственные дефекты обмена углеводов (пример, галактоземия), липидов (пример- сфинголипидозы), аминокислот (пример– фенилкетонурия, альбинизм); витаминов, эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни.

Другой пример: каналопатии - муковисцидоз - легочная и кишечная форма. (характеризуется образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты).

Х-сцепленные доминантные болезни .

Особенности передачи доминантных болезней, сцепленных с полом:

1. Поражаются и мужчины и женщины. Но больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.

2. Все дочери больного отца будут больными, сыновья здоровы.

3. Если мать гомозиготна по данному признаку, то все потомство будет больным, если гетерозиготна - больными будут 50% сыновей и дочерей, т.е. 50% детей.

4. В среднем гетерозиготные женщины болеют менее тяжело, чем гемизиготные мужчины.

Примеры: дефект зубной эмали, аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз, он приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей, волос головы - тяжелые формы только у мужчин) и др.

Особенности передачи :

1. Передача патологического гена происходит от отца дочери, все дочери больного отца - фенотипически здоровые носители.

2. Женщина-носитель передаст патологический ген 50% своих детей.

3. Больной мужчина может получить патологический ген только от матери.

4. Женщина-носитель может получить патологический ген как от матери, так и от отца.

5. Женщины болеют редко. Почему? Рождение больной дочери возможно только в случае брака гемизиготного отца и гетерозиготной матери, происходит гомозиготирование - заболевание протекает тяжело, часть плодов абортируется, часть новорожденных погибает на 1-ом году жизни.

6. У гомозиготной же больной матери будут больными только сыновья, дочери будут носителями.

Примеры: гемофилия А,В; дальтонизм, сцепленный с полом ихтиоз агаммаглобулинемия –болезнь Бруттона, недостаток Г-6-ФДГ, синдром Леша-Нихана - редкая аномалия метаболизма пуринов, связанная с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (тяжелая гиперурикемия, неврологические расстройства, подагрические узлы, идиотия, неукротимое стремление к самоповреждениям - откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка).